DNAと早期老化 09.05.2015

人によって年齢は異なり、早い人もいれば遅い人もいます。 XNUMX つの例外を除いて、人がプロジェリアで病気になった場合、その人は非常に早く老化し始めます。 この病気には、子供と大人のXNUMXつの変種があり、子供はハッチンソン・ギルフォード症候群、大人はウェルナー症候群と呼ばれます。

早老症の子供は、皮膚の菲薄化やしわ、禿げ、心血管疾患、脂質代謝障害、アテローム性動脈硬化症、関節の問題など、老年特有の病気に苦しんでいます。成長が急激に遅くなり、特徴的な外観になります。小さくとがった顔、未発達の下顎。 小児期の早老症の患者は、平均して 12 ～ 13 年しか生きられません。

成人早老症の人は長生きしますが、加齢に伴う変化も通常よりはるかに早く経験します。20 代で髪が白髪になり始め、30 歳までに白内障、骨粗しょう症、糖尿病などの他の病気にかかります。通常、ウェルナー症候群の人は 60 歳以上生きません。 少なくとも重篤な形態では、通常の老化と同じ分子変化が細胞内で起こることが知られているため、早老症を遅らせる方法が見つかれば、老化全般に対するツールとなる可能性があります。

病気の秘密は、病人から採取した幹細胞を観察することで理解できました。 少し前に、ソーク生物学研究所の研究者は、ハッチンソン・ギルフォード症候群の子供の皮膚細胞を胚性幹細胞の類似物、いわゆる人工多能性幹細胞に変えることに成功しました。 さらに、それらを実験して、早老症患者の幹プロセスのどこが間違っているかを調べることができました。 しかし、彼らがウェルナー症候群の患者の細胞で同じことをしようとしたとき、何も起こりませんでした.彼らの細胞は病気によってあまりにも損傷を受けており、幹、未分化状態への復帰に耐えることができませんでした. その後、Juan Carlos Izpisua Belmonte (Juan Carlos Izpisua Belmonte) は、中国科学院と北京大学の同僚とともに、別の道を歩みました。彼らは、最初は健康な細胞で早老症をモデル化しました。

ウェルナー症候群は、DNAのコピーと修復のプロセスに関与するWRN遺伝子の変異を伴うことが知られています。 そのため、この疾患のモデルを作成するために、研究者はヒト胚の幹細胞でこの遺伝子を単純に破壊しました。 発生過程の胚細胞は、より特殊な品種に変わり、将来的には、脂肪組織、軟骨、骨の「祖先」である間葉系幹細胞など、XNUMX つまたは別の組織を生み出すことができます。 Science の記事で、著者らは、機能しない WRN 遺伝子を持つ幹細胞が間葉細胞に変わると、すぐに劇的に老化し始めたと書いています。多くの損傷が DNA に蓄積され、分裂を停止し、最終的にはテロメアが大幅に短縮されました。 これは染色体の末端の名前であり、DNA をコピーするときに、タンパク質コピー機の作業の特殊性に関連する損傷から遺伝子を保護します。 テロメアは細胞分裂のたびに短くなるため、寿命を計る分子時計のようなものと考えられています。

しかし、ウェルナー症候群の細胞には、何よりも作品の著者の注目を集めた別の特徴がありました。 細胞核内の DNA はタンパク質と複合体を形成していることが知られています。 それらのいくつかは、特定の遺伝子に対してある種の進行中の作業を実行します（たとえば、RNAを合成します）が、他のものは構造的な役割を果たし、染色体のかなり大きな断片をパックされた状態に維持します. パッケージ化され、構造化された DNA の部分は、ヘテロクロマチンと呼ばれます。 そして、病気の細胞にはヘテロクロマチンがほとんどないことが判明しました。つまり、ウェルナー症候群のDNAは、自由な「乱れた」状態になります。

同じことは、通常の老化でも観察できます。年齢の異なる数人の染色体の状態を比較したところ、年齢が高いほど、DNA が核内に詰め込まれていることがわかりました。 明らかに、プロジェリアでは、同じプロセスがより速く発生し、より早く始まります - おそらくすでに個々の発達の初期段階にあります. 染色体が無秩序にアンパックされた状態になると、なぜこのような結果になるのでしょうか? 遺伝子がヘテロクロマチン型である場合、これは、その遺伝子が不活性で、オフになっていて、休眠状態にあることを意味します。 パッケージングが弱まると、私たちの遺伝子がオンになり始めますが、これは静かになるはずです. そのような不必要な活動だけが集合的に老化につながる可能性があります. 一方、ヘテロクロマチンの封印された形では、DNA の場所から場所へと移動する可動性の遺伝要素が存在し、それによって望ましくない突然変異が引き起こされることが知られています。

DNAの一般的なアンパッキングと障害が、老化した細胞に特徴的なすべての変化を本当に伴うのかどうか、また、これが小児期と成人期の両方のプロジェリアのすべてのケースで起こるかどうかは、さらなる実験によって示されます. しかし、もしこれが本当なら、生物学者は早期老化と正常老化の両方の老化を遅らせるのに役立つ可能性のある薬物標的として、DNA パッケージングに注目することができます。